結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，也有散發(fā)病例，多由外胚葉組織的器官發(fā)育異常，可出現(xiàn)腦、皮膚、周圍神經(jīng)、腎等多器官受累，臨床特征是面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。發(fā)病率約為1/6000活嬰，男女之比為2：1。

2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，結(jié)節(jié)性硬化癥被收錄其中。

病因

該病為遺傳病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，家族性病例約占三分之一，即由父母一方遺傳而來(lái)突變的TSC1或TSC2基因；散發(fā)病例約占三分之二，即出生時(shí)患者攜帶新突變的TSC1或TSC2基因，并無(wú)家族成員患病。家族性患者TSC1突變較為多見(jiàn)，而散發(fā)性患者TSC2突變較常見(jiàn)。

臨床表現(xiàn)

根據(jù)受累部位不同，可有不同表現(xiàn)。典型表現(xiàn)為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。多于兒童期發(fā)病，男多于女。

1.皮膚損害

特征是口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對(duì)稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色，為針尖至蠶豆大小的堅(jiān)硬蠟樣丘疹，按之稍褪色。90%在4歲前出現(xiàn)，隨年齡增長(zhǎng)而增大，很少累及上唇。85%患者出生后就有3個(gè)以上1mm長(zhǎng)樹(shù)葉形、卵圓形或不規(guī)則形色素脫失斑，在紫外燈下觀察尤為明顯，見(jiàn)于四肢及軀干。20%可在10歲以后出現(xiàn)腰骶區(qū)的鯊魚皮斑，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊。13%患者可表現(xiàn)甲床下纖維瘤，又稱Koenen腫瘤，自指（趾）甲溝處長(zhǎng)出，趾甲常見(jiàn)，多見(jiàn)于青春期，可為本病惟一皮損。其中3個(gè)以上的色素脫失斑和甲床下纖維瘤是本病最特征的皮損。其他如咖啡牛奶斑、皮膚纖維瘤等均可見(jiàn)。

2.神經(jīng)系統(tǒng)損害

（1）癲癇為本病的主要神經(jīng)癥狀，發(fā)病率占70%～90%，早自嬰幼兒期開(kāi)始，發(fā)作形式多樣，可自嬰兒痙攣癥開(kāi)始，至部分性局灶性或復(fù)雜性發(fā)作、全面性大發(fā)作。頻繁而持續(xù)的癲癇發(fā)作后可繼發(fā)違拗、固執(zhí)等癲癇性人格障礙。若伴有皮膚色素脫失可診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥，以后轉(zhuǎn)化為全面性、簡(jiǎn)單部分性和復(fù)雜部分性發(fā)作，頻繁發(fā)作者多有性格改變。

（2）智能減退多進(jìn)行性加重，伴有情緒不穩(wěn)、行為幼稚、易沖動(dòng)和思維紊亂等精神癥狀，智能減退者幾乎都有癲癇發(fā)作，早發(fā)癲癇者易出現(xiàn)智能減退，癲癇發(fā)作伴高峰節(jié)律異常腦電圖者常有嚴(yán)重的智能障礙，部分患者可表現(xiàn)為孤獨(dú)癥。

（3）少數(shù)可有神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。如錐體外系體征或單癱、偏癱、截癱、腱反射亢進(jìn)等，如室管膜下結(jié)節(jié)阻塞腦脊液循環(huán)通路或局部巨大結(jié)節(jié)、并發(fā)腫瘤等可引起顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)。

3.眼部癥狀

50%患者有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，稱為晶體瘤。眼底檢查在眼球后極視乳頭或附近可見(jiàn)多個(gè)蟲(chóng)卵樣或桑椹樣鈣化結(jié)節(jié)，或在視網(wǎng)膜周邊有黃白色環(huán)狀損害。此外尚可出現(xiàn)小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內(nèi)障、玻璃體出血、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜出血和原發(fā)性視神經(jīng)萎縮。

4.腎臟病變

腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫最常見(jiàn)，表現(xiàn)為無(wú)痛性血尿、蛋白尿、高血壓或腹部包塊等，在TSC死亡者中因腎臟疾病而夭折者約占27.5%，是該病死亡的第二大原因。

5.心臟病變

47%～67%患者可出現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，該腫瘤一般在新生兒期最大，隨年齡增大而縮小至消失，可引起心力衰竭，是本病嬰兒期最重要的死亡原因，產(chǎn)前超聲最早能在妊娠22周時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤，提示患TSC的可能為50%。

6.肺部病變

肺淋巴管肌瘤?。↙AM）累及肺部常見(jiàn)于育齡女性患者，是結(jié)締組織、平滑肌及血管過(guò)度生長(zhǎng)形成網(wǎng)狀結(jié)節(jié)與多發(fā)性小囊性變，可出現(xiàn)氣短、咳嗽等肺心病、自發(fā)性氣胸的表現(xiàn)。

7.骨骼病變

骨質(zhì)硬化，顱骨硬化癥最為常見(jiàn)，亦好發(fā)于指、趾骨，為骨小梁增生所致；囊性變，全身骨骼均可受累，X線可發(fā)現(xiàn)；脊柱裂和多趾（指）畸形。

8.其他臟器

包括消化道、甲狀腺、甲狀旁腺、子宮、膀胱、腎上腺、乳腺、胸腺等均可能有受累，目前認(rèn)為TSC除骨骼肌、松果體外可累及所有組織器官。

檢查

1.頭顱平片

腦內(nèi)結(jié)節(jié)性鈣化和因巨腦回而導(dǎo)致的巨腦回壓跡。

2.頭顱CT或MRI

平掃可見(jiàn)室管膜下腦室邊緣及大腦皮層表面多個(gè)結(jié)節(jié)狀稍低或等密度病灶，部分結(jié)節(jié)可顯示高密度鈣化，為雙側(cè)多發(fā)性，增強(qiáng)呈普遍增強(qiáng)，結(jié)節(jié)更清晰，可發(fā)現(xiàn)平掃不能顯示的結(jié)節(jié)。皮層和小腦的結(jié)節(jié)有確診意義。

3.腦電圖

可見(jiàn)高幅失律和各種癲癇波。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見(jiàn)腎血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫、多囊腎。

6.超聲心動(dòng)圖

新生兒及嬰幼兒易發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，腫瘤在最初三年內(nèi)變小過(guò)程顯著，成年逐步消失，故大齡兒童及成人檢測(cè)陽(yáng)性率低。

7.心電圖

可發(fā)現(xiàn)心律失常，常見(jiàn)預(yù)激綜合征。

8.胸部X線

可發(fā)現(xiàn)肺部錯(cuò)構(gòu)瘤、氣胸等該病。

診斷

1.確診的TSC

2個(gè)主要指征或一個(gè)主要指征加上兩個(gè)次要指征；

2.擬診的TSC

1個(gè)主要指征加上1個(gè)次要指征；

3.可能的TSC

1個(gè)主要指征或2個(gè)及以上次要指征。

4.主要指征

（1）面部血管纖維瘤或前額斑塊；

（2）非外傷性指（趾）甲或甲周纖維瘤；

（3）色素減退斑（≧3）；

（4）鯊革樣皮疹（結(jié)締組織痣）；

（5）多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤結(jié)節(jié)；

（6）皮質(zhì)結(jié)節(jié)；

（7）室管膜下結(jié)節(jié)；

（8）室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；

（9）單個(gè)或多發(fā)的心臟橫紋肌瘤；

（10）肺淋巴管性肌瘤??；

（11）腎血管平滑肌瘤。

5.次要指征

（1）多發(fā)性、隨機(jī)分布的牙釉質(zhì)凹陷；

（2）錯(cuò)構(gòu)瘤性直腸息肉（組織學(xué)證實(shí)）；

（3）骨囊腫（放射學(xué)證實(shí)）；

（4）腦白質(zhì)放射狀移行束（放射學(xué)證實(shí)）；

（5）牙齦纖維瘤；

（6）非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤（組織學(xué)證實(shí)）；

（7）視網(wǎng)膜色素缺失斑；

（8）Confetti皮損；

（9）多發(fā)性腎囊腫（組織學(xué)證實(shí)）。

6.備注

（1）若腦內(nèi)皮質(zhì)發(fā)育異常與腦白質(zhì)移形束同時(shí)存在，只能算一個(gè)指征；

（2）若肺淋巴管性肌瘤病與腎血管平滑肌瘤共存，則需有其他TSC指征才能確診；

（3）腦白質(zhì)移形束與局灶皮質(zhì)發(fā)育異常常見(jiàn)于TSC患者，但因其常單獨(dú)出現(xiàn)且不具特異性，故只做為次要指征。

鑒別診斷

根據(jù)其多系統(tǒng)、多器官受累特點(diǎn)，需與其他累及皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和眼的疾病鑒別，如神經(jīng)纖維瘤病和腦面血管瘤病。在0.8%的新生兒中可發(fā)現(xiàn)色素減退斑，大多數(shù)并無(wú)醫(yī)學(xué)意義，其他一些疾病如白癜風(fēng)、色素缺失痣部分白斑病及Vogt-Koyanagi-Harade綜合征也可有色素減退斑，需與TSC鑒別。有癲癇表現(xiàn)的患者需與原發(fā)或繼發(fā)性癲癇鑒別。影像學(xué)上需與腦囊蟲(chóng)病鑒別。

治療

由于TSC1和TSC2蛋白參與調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶活性，因此考慮應(yīng)用雷帕霉素治療TSC。雷帕霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，因抑制mTOR活性、參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)用于抗真菌治療，在器官移植術(shù)后也作為免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)用。

抗癲癇治療，早期控制癲癇發(fā)作有助于預(yù)防繼發(fā)的癲癇腦病和認(rèn)知行為損害，嬰兒痙攣癥的治療推薦個(gè)體化用藥方案，研究顯示氨己烯酸對(duì)73%的TSC嬰兒痙攣癥患者有效，TSC相關(guān)癲癇可能對(duì)多種抗癲癇藥效果不佳，部分小樣本研究顯示外科手術(shù)治療可達(dá)到滿意效果。

腎血管平滑肌脂肪瘤，腫瘤直徑大于3.5cm～4.0cm時(shí)易發(fā)生出血而出現(xiàn)疼痛，此時(shí)有干預(yù)指征，可行腎動(dòng)脈栓塞或腎部分切除術(shù)。部分研究也證實(shí)mTOR抑制劑對(duì)腎血管平滑肌脂肪瘤有效，但FDA尚未批準(zhǔn)此適應(yīng)證。

肺淋巴管肌瘤病多見(jiàn)于育齡婦女，提示雌激素可能參與刺激肺部平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)。孕酮激素治療和/或卵巢切除術(shù)可減少雌激素產(chǎn)生，但治療效果個(gè)體差異較大。也有研究顯示mTOR抑制劑對(duì)肺淋巴管肌瘤病有效，同樣FDA也尚未批準(zhǔn)此適應(yīng)證。

其他對(duì)癥治療包括脫水降顱壓，腦脊液循環(huán)受阻可行手術(shù)治療，面部皮脂腺瘤可整容治療。

預(yù)后

目前尚缺乏有效手段治愈疾病，也無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病的病程和嚴(yán)重程度，但經(jīng)過(guò)嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和適當(dāng)?shù)闹委?，患者壽命可不受影響?/p>

參考文獻(xiàn)

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