漢坦病毒歸屬布尼亞病毒科，是一種有包膜分節(jié)段的負鏈RNA病毒，基因組包括L、M、S3個片段，分別編碼L聚合酶蛋白、G1和G2糖蛋白、核蛋白。

漢坦病毒腎綜合征出血熱（HFRS）由漢坦病毒引起的一種自然疫源性疾病，是嚴重危害我國人民健康的病毒性疾病之一，為《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。

主要分類

漢坦病毒可兩種：引起漢坦病毒肺綜合征（HPS），另一種引起漢坦病毒腎綜合征出血熱（HFRS）。前者主要流行于美國，在阿根廷、巴西、巴拉圭、玻利維亞以及德國也發(fā)現(xiàn)了病例。

漢坦病毒包括引起腎綜合征出血熱（HFRS）的漢灘病毒（Hantaan virus,HTNV）、漢城病毒（Seoul virus,SEOV）、普馬拉病毒（Puumala virus,PUUV）、多不拉伐病毒（Dobrava virus,DOBV），引起漢坦病毒肺綜合征（HPS）的無名病毒（Sin Nombre virus,SNV）、紐約病毒（New York virus,NYV）、污黑小河溝病毒（Black Creek Canal virus,BCCNV）、牛軛湖病毒（Bayou virus,BAYV）、安第斯病毒（Andes virus,ANV）以及與人類疾病關(guān)系尚不清楚的一組病毒，如希望山病毒（Prospect Hill virus,PHV）、泰國病毒（Thailand virus,THAIV）、圖拉病毒（Tula virus,TULV）、索托帕拉雅病毒（Thottapalayam virus,TPMV）、哈巴羅夫斯基病毒（Khabarovsk virus,KBRV）、El Moro Canyon病毒（ELMCV）、Rio Segundo病毒（RIOSV）、島景病毒（Isla vista virus,ISLAV）、Muleshoe病毒（MULEV）、Bloodland lake病毒（BLLLV）、Rio Mamore病毒（RMV）、Topografov病毒（TOPV）等。

臨床表現(xiàn)

主要臨床表現(xiàn)為，在4日左右的發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)期癥狀后，出現(xiàn)以非心源性肺水腫和高病死率（52.4%～78.0%）為特征的急性呼吸衰竭，重癥3～7日死亡，生存者則很快恢復(fù)，無后遺癥。其發(fā)病機制主要是病毒的直接致病作用，腎臟是早期原發(fā)性損傷器官，病毒是腎損傷的直接因素。

漢坦病毒實驗診斷方面的研究，主要集中于重組抗原的應(yīng)用和實驗診斷方法的快速、敏感和特異。

多項報告對HFRS和HPS的后遺癥進行了調(diào)查，研究表明兩種疾病的恢復(fù)病人與健康人比較，分別存在腎臟或肺功能的異常。M.Howard等對患有HPS的孕婦進行了調(diào)查，結(jié)果表明患有HPS的孕婦預(yù)后與其他HPS患者相同，患有HPS孕婦的胎兒與其他患有成人呼吸窘迫綜合征的孕婦的胎兒差異不大，研究中沒有發(fā)現(xiàn)SN病毒在人類垂直傳播的現(xiàn)象。

治療原則

自20世紀80年代初成功分離病毒以來，HFRS和漢坦病毒的研究取得了大量成果，尤其近年來滅活疫苗的研制成功，為有效預(yù)防本病創(chuàng)造了條件。但我們在病原學(xué)、實驗診斷、免疫病理和分子生物學(xué)等方面與國外研究尚有差距，仍存在許多有待解決的問題。隨著今后研究的深入，對本病認識的逐步加深，才能最終有效控制本病在我國的流行。

早期抗病毒治療

HFRS的發(fā)病主要是病毒直接作用所致，病毒血癥及外周血單核細胞內(nèi)病毒存在的時間一般為7～10日或長，早期抗病毒治療可阻斷病理損傷、減輕病情、降低病死率。應(yīng)用干擾素、利巴韋林，有肯定療效。7病日以內(nèi)均可應(yīng)用，療程5～7日。

合理的綜合液體療法是最重要的治療措施

應(yīng)強調(diào)預(yù)防性治療，不同病期有不同的液體療法原則。以平衡鹽液為主，根據(jù)化驗檢查結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整其成分及用量。應(yīng)積極糾正低蛋白血癥。

早期預(yù)防腎臟損傷

發(fā)熱期腎臟損傷程度較輕，由于多種因素，如血漿滲出、血液濃縮、血容量不足、合并DIC等而使腎損傷加重。故應(yīng)針對上述因素，采取相應(yīng)措施，是改善本病轉(zhuǎn)歸的重要策略。

少尿期尿毒癥以及各種并發(fā)癥

如高血容量、高血壓、心衰、肺水腫、腔道大出血、神經(jīng)系統(tǒng)合并癥及腎破裂是致死的五大因素，均發(fā)生于急性腎功能衰竭尿毒癥期，血液透析是降低病死率的最重要的挽救生命的手段，應(yīng)廣泛應(yīng)用。

研究進展

隨著新技術(shù)的應(yīng)用和新型病毒的發(fā)現(xiàn)，漢坦病毒及其相關(guān)疾病的研究得以飛速發(fā)展。

各國學(xué)者采用病毒與宿主的基因分析方法，研究漢坦病毒分離株之間或宿主動物之間親緣關(guān)系的遠近，以及病毒與宿主動物的共演化。

1998年3月5～7日，第四屆國際HFRS和漢坦病毒會議在美國亞特蘭大市召開，與會的世界各國學(xué)者和專家交流了這一領(lǐng)域的最新研究方法和研究成果。

研究方法及成果

F.Elgh等采用PUU病毒重組核蛋白作為抗原，與乳膠連接進行乳膠微粒凝集試驗，用于漢坦病毒病的快速血清學(xué)診斷，與采用PUU病毒重組核蛋白作為抗原的ELISA相比，特異性為90%，敏感性為94%。

Jiro Arikawa等將桿狀病毒表達的HTN、SEO、PUU病毒核蛋白用于ELISA，至少應(yīng)用2種重組抗原（HTN和PUU或SEO和PUU），可以用于漢坦病毒感染的血清學(xué)監(jiān)測。桿狀病毒表達N端缺失的HTN或SEO病毒核蛋白作為免疫熒光試驗（IFA）的抗原，可以區(qū)分HTN與SEO病毒感染。重組核蛋白和N端缺失的核蛋白用于ELISA和IFA，提供了針對漢坦病毒感染的快速、敏感、安全的診斷方法。

H.Kallio-Kokko等將桿狀病毒表達的PUU病毒核蛋白用于IgG和IgM檢測，將大腸桿菌表達的PUU病毒核蛋白用于IgM檢測，敏感性達100%，部分表達的核蛋白用于IgG檢測，敏感性較低（70%）。他們還報道了在PUU病毒感染的急性病例中，2/3的病例可以采用RT-PCR試驗，從病人的血或尿中檢出病毒RNA。

T.Tomiyama等將高密度正性顆粒包被純化的漢坦病毒抗原，采用高密度顆粒凝集試驗（HDPA）對病毒感染進行快速血清學(xué)診斷，對HTN病毒感染的檢測有較高的敏感性和特異性，對PUU、SN病毒的感染也有低水平的交叉反應(yīng)。HDPA與IFA比較，敏感性相近，但比IFA 更為簡便快速。

W.Irwin等報告了現(xiàn)場調(diào)查中免疫印跡試驗在鼠類病毒抗體檢測中的應(yīng)用。邱建明等采用5’端生物素標(biāo)記漢灘病毒特異性寡核苷酸探針，結(jié)合磁性分離技術(shù)及改進的異硫氰酸胍-酚一步法兩種方法提取病毒RNA，進行反轉(zhuǎn)錄套式PCR，用于檢測臨床HFRS病人血清。在7d以內(nèi)病人血清的陽性檢出率為100%，8～14d病人血清的陽性檢出率為57.14%，15d后病人血清仍能檢測到22.73%陽性。擴增產(chǎn)物經(jīng)打點雜交檢測證實為特異性擴增，這為早期確診HFRS病人提供了特異、敏感、快速、直接的診斷方法。

病毒基因分析

J.W.Song等從韓國絨鼠（Eothenomys regulus）分離了兩株P(guān)UU相關(guān)病毒，命名為Muju（MUJ）病毒。兩株病毒G2基因241bp片段序列存在1.2%差異，G2基因241bp片段和S基因208bp片段與PUU病毒相應(yīng)片段序列的同源性分別為79.5%～83.4%和80.3%～81.2%。

L.Yashina等從俄羅斯遠東鼠（Clethrionomys）、姬鼠（Apodemus）和HFRS病人分離的HTN病毒，M片段序列同源性86%～89%，從輕型HFRS病人分離的SEO病毒，M片段序列同源性97%。

M.Drebot首次報告了加拿大草原田鼠攜帶PH樣病毒。加拿大不同省份SN病毒M、S片段序列存在25%的差異，并且加拿大西部SN病毒株與加拿大東部SN病毒株相比，毒株間基因序列更為接近。

Yong-Kyu Chu等報告來源于印尼板齒鼠的病毒株可被SEO型特異引物擴增，M片段290bp序列分析表明與SEO病毒有7%的差異；來源于泰國板齒鼠的病毒株中，2株為SEO病毒，另1株可被HTN型特異引物擴增，M片段290bp序列分析表明與THAI 749毒株有1%的差異。

J.W.Song等將來自波蘭的TUL病毒與俄羅斯中部和捷克斯洛伐克共和國的TUL病毒比較，核蛋白與G2糖蛋白氨基酸序列同源性大于96%，系統(tǒng)發(fā)生分析表明波蘭的TUL病毒與俄羅斯中部TUL病毒最為接近，但也存在差異。

C.Sibold等的另一項研究——對核蛋白編碼基因進行系統(tǒng)發(fā)生分析表明，西斯洛伐克TUL病毒與捷克TUL病毒相近，東斯洛伐克TUL病毒與俄羅斯中部TUL病毒相近；而3’-NCR的系統(tǒng)發(fā)生分析表明，東斯洛伐克TUL病毒與西斯洛伐克和捷克的TUL病毒相近。作者認為，存在東斯洛伐克TUL病毒從中歐和俄羅斯TUL病毒重組的可能性。

宿主基因分析

多采用細胞色素B基因分析方法。W.C.Black IV等采用微衛(wèi)星DNA分析確定鹿鼠之間的基因關(guān)系，并研究了鼠類窩內(nèi)漢坦病毒傳播的方式。俄羅斯遠東地區(qū)南部的7種宿主動物中存在4種漢坦病毒（HTN、PUU、SEO、KBR）。

L.Minskaya等的研究表明，從非主要宿主動物分離的病毒與標(biāo)準株抗原性接近，但在基因分子特征上與從主要宿主動物分離的病毒不同。

A.Vaheri等的研究表明，西伯利亞旅鼠分離的TOP病毒與東方田鼠分離的KBR病毒S片段同源性核苷酸水平為82%，氨基酸水平為96%；與歐洲棕背分離的PUU病毒S片段同源性核苷酸水平為77%，氨基酸水平為87%。系統(tǒng)發(fā)生分析顯示3種病毒具有共同的起源，與相應(yīng)宿主動物細胞色素B基因系統(tǒng)發(fā)生分析結(jié)果相一致，表明3種病毒進化過程中有在宿主動物之間進行的水平傳播。其中TOP病毒M、S片段3’-NCR最長，可能在3種漢坦病毒中起源最早。

J.W.Song等報告韓國姬鼠來源的不同HTN病毒株，M基因324bp片段同源性95%～99%，姬鼠細胞色素B基因424bp和線粒體DNA D-環(huán)區(qū)序列差異性0%～3.1%，表明韓國不同地區(qū)姬鼠有相同的基因背景，HTN病毒具有相同的來源，在韓國沒有發(fā)現(xiàn)HTN病毒株與其宿主動物共同發(fā)生較大變異的現(xiàn)象。

Heiske A.等進行的系統(tǒng)發(fā)生分析表明，歐洲西部PUU病毒與瑞典、芬蘭、俄羅斯的PUU病毒不同，同一分枝PUU病毒S片段開放讀碼框架基因差異性小于8%，不同分枝PUU病毒S片段開放讀碼框架基因差異大于14%。同一分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差異0%～2%，不同分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差異3%～5%。有資料表明，不同地區(qū)的歐洲棕背可以分為幾個亞類，這一研究支持了PUU病毒與其宿主動物共演化的觀點。

L.Ivanov等對來源于俄羅斯遠東地區(qū)東方田鼠的KBR病毒進行研究，結(jié)果表明不同KRB病毒株間存在0.5%～4.0%的基因差異，基因差異與捕鼠地區(qū)的關(guān)系大于與捕鼠年份的關(guān)系，表明KBR病毒與東方田鼠之間存在長期的共演化過程。

疫苗與抗病毒研究

近年來HFRS疫苗的研制取得了較大的進展，有些類型的疫苗已經(jīng)國家批準生產(chǎn)使用，有的已進入臨床觀察中，有的正在試驗室研制和檢測中。

中國已經(jīng)研制成功并試生產(chǎn)的3種單價滅活疫苗經(jīng)大面積人群接種觀察，安全性較好，并具有較好的血清學(xué)和流行病學(xué)效果。近期（基礎(chǔ)免疫后1年）和中期（基礎(chǔ)免疫后2年）平均保護率，Ⅱ型地鼠苗分別為97.81%、88.73%；Ⅰ型上海沙鼠苗分別為94.08%、91.72%；Ⅰ型天元沙鼠苗均為100.00%；Ⅰ型鼠腦苗分別為88.45%、100.00%。滅活雙價沙鼠腎疫苗進行的Ⅱ期臨床試驗，總反應(yīng)率為2.5%，3針后免疫熒光抗體陽轉(zhuǎn)率100.00%，中和抗體陽轉(zhuǎn)率87.6%（針對Ⅰ型病毒）和96.3%（針對Ⅱ型病毒），單一血清型陽轉(zhuǎn)率100.00%，兩種血清型同時陽轉(zhuǎn)率75.00%。

韓國生產(chǎn)的漢坦病毒滅活鼠腦疫苗（Hantavax）的研究表明，基礎(chǔ)免疫1年后免疫熒光試驗和高密度顆粒凝集試驗檢測血清抗體陽性率分別為42.5%和45%，中和抗體陽性率13%?；A(chǔ)免疫1年時加強免疫后，血清抗體陽性率92%，中和抗體陽性率升高至80%。

此外，D.Koletzki等構(gòu)建了攜帶漢坦病毒核蛋白基因的乙肝病毒嵌合體，在使用和不使用佐劑的條件下免疫動物，都產(chǎn)生針對乙肝病毒和漢坦病毒的特異抗體。K.Kamrud等對裸病毒DNA和甲病毒表達的漢坦病毒進行了評價。采用噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)，C.de Carvalho Nicacio等、Tuomas Heiskanen等和梁米芳等分別研制了抗?jié)h坦病毒的重組抗體，為未來HFRS的免疫治療開辟了前景。W.E.Severson等報告了病毒唑?qū)h坦病毒復(fù)制的影響。

分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)

各國學(xué)者在多方面進行了漢坦病毒的分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)研究。

T.M.Welzel等和白雪帆等采用基因片段噬菌體表面呈現(xiàn)技術(shù)，研究了漢坦病毒單克隆抗體識別位點。

E.Mackow等制備了針對桿狀病毒表達的SN病毒核蛋白的單克隆抗體，用于HPS相關(guān)病毒的血清學(xué)分型研究，并通過NY-1病毒核蛋白突變研究了單克隆抗體的識別位點。

J.W.Hooper等用含有漢坦病毒反基因組的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染Vero-E6細胞后，可以用免疫沉淀的方法檢出所表達的NP和G1、G2糖蛋白，但不能用生化和功能分析檢出聚合酶蛋白，也未檢出感染性病毒。

B.Anheier等的研究表明，漢坦病毒G1、G2聚合物在高爾基體的定位由G1蛋白引導(dǎo)，G2蛋白穩(wěn)定分子定位，G1蛋白氨基酸的變化可能改變G1結(jié)構(gòu)，進而影響聚合物的形成。

E.V.Ravkov等的研究表明，BCC病毒核蛋白與肌動朊纖維相互作用，可能在漢坦病毒的裝配和/或釋放過程中起重要作用。B.J.Meyer等采用Northern雜交、RNase保護試驗、RT-PCR、克隆測序等方法，對漢坦病毒在Vero-E6細胞內(nèi)的持續(xù)感染進行了研究。

病理與免疫反應(yīng)

HL Van Epps等研究了針對HTN病毒感染的人T淋巴細胞的反應(yīng)，包括針對核蛋白或G1蛋白的和T細胞系，部分針對核蛋白的 T細胞系與無名病毒核蛋白有交叉反應(yīng)，而針對核蛋白或G1蛋白的T細胞系與無名病毒蛋白沒有交叉反應(yīng)。這種引起不同漢坦病毒?。℉FRS和HPS）的毒株，人T細胞系的交叉反應(yīng)在病理研究和疫苗研制中具有重要意義。

F.A.Ennis等進行的另一項研究，從HPS病人血中分離和T細胞系，有些細胞系識別的區(qū)域在不同漢坦病毒株間相對保守，但有些T細胞系不能識別漢坦病毒單一的氨基酸改變，另一些T細胞系能識別關(guān)系較遠的分離株，如安第斯和普馬拉病毒的相應(yīng)區(qū)域。

C.Mansilla等對安第斯病毒致死病人尸檢結(jié)果表明，Andes-HPS和SNV-HPS引起的病理改變和病毒抗原分布相似，但Andes-HPS病例發(fā)現(xiàn)有充血性心肌炎和Ⅱ型肺單核細胞活性，并有較多的肝染色。

M.Bharadwaj等從Andes-HPS病人氣管中檢出病毒RNA，認為安第斯病毒可能在人-人間傳播。還有報告研究了血組胺和緩激肽、類脂過氧化物、血管加壓素、溶酶體、紅細胞膜腺苷三磷酸酶等在HFRS病理改變中的作用。

S.C.St Jeor等研究了SN病毒在鹿鼠體內(nèi)的持續(xù)感染，感染后幾周至幾個月內(nèi)，隨著抗體水平的增高，血清中病毒消失，其他組織中病毒減少。

Karen L.Hutchinson等研究了BCC病毒在刺毛棉鼠體內(nèi)的感染，感染后前幾周，定量PCR在除血液外的各組織中檢出病毒cRNA，以后病毒cRNA減少，感染5個月后只在腦內(nèi)檢出；感染后1周血液中存在感染性病毒，2周時達高峰，3周時顯著減少；感染后5個月在腎上腺、肝、腎、睪丸仍可低水平檢出感染性病毒；感染后70d內(nèi)尿中可分離到病毒；感染14d后可檢出BCC抗體。楊守敬等的研究表明，HFRS的休克和出血引起的局部缺血可以導(dǎo)致熱休克反應(yīng)，在病人組織中表達72KD和73KD的熱休克蛋白，保護組織細胞免于損傷。他們的另一項研究，通過增生細胞核抗原以及細胞分裂中波形蛋白抗體的檢測表明，在HFRS組織損傷過程中，存在細胞的再生和DNA的修復(fù)，修復(fù)程度與損傷的嚴重程度有關(guān)。

生態(tài)學(xué)

氣候、鼠類棲息地條件、鼠類繁殖強度、種群構(gòu)成等因素的變化影響鼠密度，而宿主動物病毒感染率隨著時間和地點的不同不斷發(fā)生變化。不同的鼠密度、宿主動物病毒感染率和與人群接觸的機會，影響疾病的暴發(fā)或散發(fā)。

T.S.Chiueh等對臺灣進行的血清流行病學(xué)研究表明，當(dāng)?shù)仉m然沒有確診的HFRS病人，在宿主動物中卻存在漢坦病毒的感染，在與鼠類接觸的職業(yè)人群和慢性腎衰及發(fā)熱病人中，血清抗體陽性率較高。C.Ahlm等報告瑞典北部野生駝鹿具有較低的漢坦病毒感染率。Yun-Tai Lee等發(fā)現(xiàn)，韓國蝙蝠、棕頭鴉雀攜帶PUU病毒。

O.A.Alexeyev等的研究表明，在PUU抗體陽性歐洲棕背中，大部分（74%）不能檢出病毒RNA或抗原，也不具有感染性。

此外，為表示漢坦病毒株對Vero-E6細胞適應(yīng)能力與宿主動物種類的關(guān)系，L.Ivanov等用鼠肺標(biāo)本漢坦病毒抗原滴度、病毒分離成功率、病毒分離天數(shù)等計算適應(yīng)指數(shù)，黑線姬鼠為0.32，大林姬鼠為0.17，東方田鼠為0.10，棕背為0.06。

流行病學(xué)

智利1995年發(fā)現(xiàn)首例HPS病人，1995年10月至1997年7月發(fā)病僅8例，1997年10～12月發(fā)病20例，涉及全國11個地區(qū)，平均發(fā)病年齡29.7歲，病死率61%。病毒基因分析表明，發(fā)病主要由Andes病毒引起。作者認為，HPS病例的增加與當(dāng)?shù)貪h坦病毒宿主動物數(shù)量的增加有關(guān)。

俄羅斯1978～1996年共發(fā)生HFRS91 639例，分布于89個行政區(qū)中的61個，其中96.4%來自俄羅斯歐洲部分，3.6%來自亞洲部分，年平均死亡率分別為4.0/10萬和0.6/10萬。血清學(xué)和基因分型表明，俄羅斯至少存在6種血清型的漢坦病毒：HTN、PUU、SEO、TUL、KRB、TOP。

比利時1995年10月至1996年12月發(fā)生HFRS199例，季節(jié)分布表現(xiàn)為冬春季的小高峰和夏秋季的大高峰，病人主要為PUU血清型感染。加拿大截止1997年11月共發(fā)生HPS21例，分布于3個西部省份，病死率33%，流行病學(xué)調(diào)查表明全國都有攜帶病毒的宿主動物分布，而HPS發(fā)病與接觸鼠類的機會有關(guān)。

日本從17個海港中的16個和3個飛機場中的2個檢出宿主動物攜帶漢坦病毒，作者提出應(yīng)建立監(jiān)測體系并采取相應(yīng)預(yù)防措施，檢查人群病毒感染率。

美國加利福尼亞州度假勝地優(yōu)勝美地國家公園宿營區(qū)出現(xiàn)致命漢坦病毒感染病癥，截至9月7日致死人數(shù)已經(jīng)上升至3人。據(jù)悉，第3名死者來自美國西弗吉尼亞州，目前確認感染漢坦病毒的總?cè)藬?shù)已經(jīng)達到8人，并且有可能繼續(xù)上升。此前的2名死者分別來自美國加利福尼亞州和賓西法尼亞州。其他感染者均來自加利福尼亞州，公園工作人員稱他們的病情已經(jīng)有所緩解。據(jù)悉，美國衛(wèi)生官員已向39個國家發(fā)出警告，稱今年夏天曾在優(yōu)勝美地國家公園宿營的該國公民可能感染致命的漢坦病毒。專家稱，大約有1萬人因6月到8月期間去過優(yōu)勝美地國家公園而存在感染漢坦病毒肺綜合征的風(fēng)險，其中約2500人來自美國以外的國家。目前尚無治愈該疾病的方法，但通過血液檢查及早發(fā)現(xiàn)可以極大地提高生存機率。