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神經母細胞瘤

#癌癥腫瘤# 0 0
神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤,被稱作“兒童癌癥之王”。本疾病好發(fā)于5歲以下兒童,尤其是2歲以下的嬰幼兒,在10歲以上的人群中較為罕見。神經母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型,因此在早期診斷有所困難。不同疾病起源及擴散部位的患者會表現(xiàn)出不同癥狀,如腹脹、腹痛、便秘或腹瀉、呼吸困難、皮膚腫塊、骨痛、疲乏等。治療上,根據(jù)病情輕重采取手術切除、化療和放療等,甚至還需要進行自體造血干細胞移植、免疫治療等。
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神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發(fā)生在2歲以內的嬰幼兒。神經母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤,15%的兒童腫瘤死亡率。對于4歲以下兒童,每一百萬人口的死亡率為10;對于4-9歲兒童,每一百萬人口的死亡率為4例。神經母細胞瘤屬于神經內分泌性腫瘤,可以起源于交感神經系統(tǒng)的任意神經脊部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺,但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤,可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤。神經母細胞瘤就屬于其中之一。

疾病簡介

不同神經母細胞瘤患者預后差別很大,也即神經母細胞瘤間存在廣泛的腫瘤異質性。根據(jù)高危因素的不同,神經母細胞瘤可以分為低危組、中危組和高危組。對于低危組神經母細胞瘤患者(最常見于嬰幼兒),靠單純的觀察或者是手術治療往往可以取得很好的效果;但是高危組神經母細胞瘤患者,即使綜合各種強化的治療方案,預后仍然不理想。嗅溝神經母細胞瘤一般被認為起源于嗅神經上皮;其分類至今尚存有爭議。因為其不屬于交感神經系統(tǒng),所以嗅溝神經母細胞瘤應屬于獨立的一類腫瘤,與下文所述的神經母細胞瘤相混淆有所不同。

癥狀與體征

神經母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型,因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏,食欲減退,發(fā)燒以及關節(jié)疼痛。腫瘤所導致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉移。

腹腔的神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘;胸腔神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難;脊髓神經母細胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退,患者往往會有站立、行走等困難;腿部以及髖部等骨頭的神經母細胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行;骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導致的皮膚蒼白。大部分神經母細胞瘤(50-60%)在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前,已發(fā)生廣泛轉移。原發(fā)神經母細胞瘤最常見的發(fā)生部位為腎上腺(約占40%);其他原發(fā)器官包括頸部(1%),胸腔(19%),腹腔(30%),以及盆腔(1%)。另有一些罕見的病例,找不到原發(fā)病灶。罕見但具有特征性的臨床表現(xiàn)包括脊髓橫斷性病變(脊髓壓迫,占5%),頑固性腹瀉(腫瘤分泌血管活性腸肽,占4%),霍納綜合征(頸部腫瘤,占2.4%),共濟失調(腫瘤的旁分泌所致,占1.3%),以及高血壓(腎動脈受壓或者是兒茶酚胺分泌,占1.3%)。

發(fā)病原因

目前關于神經母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經母細胞瘤的發(fā)病相關。家族型神經母細胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的體細胞突變(somatic mutation)所導致。此外,在神經母細胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴增突變在神經母細胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布:在一個極端為3-10倍擴增,在另一個極端為100-300倍擴增。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關。

由于神經母細胞瘤往往發(fā)生于嬰幼兒,因此有許多研究集中調查環(huán)境危險因素對懷孕以及孕期的影響。例如懷孕期間的是否接觸化學危險品、吸煙、飲酒、藥物、感染等。但是,這些研究尚未有明確的結果。

診斷

最終的診斷依賴于術后的病理,但同時也要綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)以及其他的輔助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經母細胞瘤患者,其血液或尿液里兒茶酚胺及其代謝產物(多巴胺,高香草酸、香草扁桃酸)的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個檢測神經母細胞瘤的手段是間位腆代芐胍(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)掃描。該檢查的分子機理為,間位腆代芐胍是去甲腎上腺素的功能類似物(analog),并可被交感神經元所攝取。當間位腆代芐胍與放射性物質如碘-131或者是碘-123耦聯(lián)后,即可作為放射性藥物而用于神經母細胞瘤的診斷以及療效監(jiān)測。碘-123的半衰期為13小時,常作為檢測的優(yōu)選手段;碘-131的半衰期為8天,其在大劑量使用時,可作為治療復發(fā)以及頑固性神經母細胞瘤。

免疫組化學檢查

顯微鏡下,神經母細胞瘤呈現(xiàn)為藍染的小圓形細胞,菊花形排列。腫瘤細胞圍繞神經氈(neuropil)呈菊花形排列,與其他的腫瘤(如視神經母細胞瘤)圍繞血管呈菊花形排列有所不同。其他還有一些神經母細胞瘤所特異的免疫組化染色,用以與其他腫瘤(尤因肉瘤,淋巴瘤等)進行鑒別診斷。

腫瘤分期

國際神經母細胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System,INSS)于1986年建立并于1988年進行修訂。該系統(tǒng)基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉移情況進行分期。

1期:局限于原發(fā)器官,無轉移灶;

2A期:次全切除的單側腫瘤;同側以及對側淋巴結明確無轉移;

2B期:次全切除或者是全切除單側腫瘤;同側淋巴結有明確轉移,而對側淋巴結明確無轉移;

3期:腫瘤跨中線侵襲,伴隨或未伴隨局部淋巴結轉移;或者是單側腫瘤伴有對側淋巴結轉移;或者是跨中線生長的腫瘤并伴有雙側淋巴結轉移;

4期:腫瘤播散到遠處淋巴結,骨髓,肝臟,或者是其他器官(除4S期所定義的器官之外)。

4S期:小于1歲患兒;腫瘤局限于原發(fā)器官;腫瘤擴散局限于肝臟,皮膚,或者是骨髓(腫瘤細胞少于10%的骨髓有核細胞)。

始于2005年,全球幾個主要的兒童腫瘤研究協(xié)作組,開始就1990年至2002年間在歐洲、日本、美國、加拿大以及澳大利亞地區(qū)收治的8800例神經母細胞瘤進行回顧性比對研究。根據(jù)該回顧性研究的結果,神經母細胞瘤根據(jù)風險程度的不同,進行重新分期(INRGSS)。該回顧性研究發(fā)現(xiàn),12-18個月的神經母細胞瘤患兒具有良好的預后;據(jù)此,新的分類體系將不具有N-myc突變的12-18個月患兒從以前的高危組,重新劃分至中危組。該風險分類體系具體如下:

L1期:病灶局限且無影像學確定的危險因素;

L2期:病灶局限但具有影像學確定的危險因素;

M期:病灶發(fā)生轉移;

MS期:病灶發(fā)生特異性轉移(同上述的4S期);

新的風險分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級別、N-myc擴增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變以及多核型因素,將神經母細胞瘤患者分為:極低危組、低危組、中危組以及高危組。

治療

根據(jù)上述風險分層,治療也相應有所不同:

低危組

允許進行觀察,并待疾病進展或者有變化后才進行干預;或者進行手術治療,且往往可以治愈。

中危組

手術切除并輔以化療。

高危組

大劑量化療,手術切除,放療,骨髓/造血干細胞移植,基于13-順維甲酸的生物治療,以及基于粒細胞集落刺激生物因子與白介素2的免疫治療。

預后

經治療后,低危組患者治愈率超過90%,中危組患者治愈率介于70-90%之間。然而,高危組患者的治愈率僅為30%左右。近年來,隨著免疫治療以及新藥物的出現(xiàn),高危組患者的預后有了一定的提高。

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